Minnesförlust är kanske inte bara ett symptom på åldrande. Ny forskning från Virginia Tech visar att det är kopplat till specifika molekylära förändringar i hjärnan och att man kan förbättra minnet genom att justera dessa processer.
I två kompletterande studier använde Timothy Jarome, docent vid College of Agriculture and Life Sciences’ School of Animal Sciences, och hans doktorander genredigeringsverktyg för att rikta in sig på dessa åldersrelaterade förändringar och förbättra minnesprestandan hos äldre försökspersoner. Arbetet utfördes på råttor, en standardmodell för att studera hur minnet förändras med åldern.
”Minnesförlust drabbar mer än en tredjedel av alla personer över 70 år och är en viktig riskfaktor för Alzheimers sjukdom”, säger Jarome, som också är anställd vid School of Neuroscience. ”Detta arbete visar att minnesförlust är kopplat till specifika molekylära förändringar som kan studeras och påverkas. Om vi kan förstå vad som driver det på molekylär nivå kan vi börja förstå vad som går fel vid demens och så småningom använda den kunskapen för att vägleda nya behandlingsmetoder.”
Inriktning på minnesförlust i två viktiga hjärnregioner
I den första studien, som publicerades i tidskriften Neuroscience och leddes av Jarome och doktoranden Yeeun Bae, undersökte teamet en process som kallas K63-polyubikvitinering. Denna process fungerar som ett molekylärt märkningssystem som talar om för proteinerna i hjärnan hur de ska bete sig. När systemet fungerar normalt hjälper det hjärncellerna att kommunicera och bilda minnen.
Jarome och hans team fann att åldrandet stör K63-polyubikvitinationen i två olika områden av hjärnan. I hippocampus, som hjälper till att bilda och hämta minnen, ökar nivåerna av K63-polyubikvitination med åldern. Med hjälp av CRISPR-dCas13 RNA-redigeringssystemet för att minska dessa nivåer kunde forskarna förbättra minnet hos äldre råttor.
I amygdala, som är viktig för det emotionella minnet, noterade forskarna att K63-polyubikvitinationen minskar med åldern. Genom att minska den ytterligare kunde de förbättra minnet hos äldre råttor.
”Tillsammans avslöjar dessa fynd de viktiga funktionerna hos K63-polyubikvitinationen i hjärnans åldringsprocess”, säger Jarome. ”I båda områdena bidrog justeringen av denna molekylära process till att förbättra minnet.”
Reaktivera ett gen som stöder minnet
En andra studie, publicerad i Brain Research Bulletin och ledd av Jarome tillsammans med doktoranden Shannon Kincaid, fokuserade på IGF2, ett tillväxtfaktorgen som stöder minnesbildning. När hjärnan åldras minskar IGF2-aktiviteten eftersom genen kemiskt tystas i hippocampus.
”IGF2 är ett av ett fåtal gener i vårt DNA som är präglade, vilket innebär att det uttrycks från endast en föräldrakopia”, säger Jarome. ”När den enda kopian börjar stängas av med åldern förlorar man dess fördelar.”
Forskarna fann att denna tystnad sker genom DNA-metylering, en naturlig process där kemiska taggar ackumuleras på genen och stänger av den. Med hjälp av ett precist genredigeringsverktyg, CRISPR-dCas9, tog de bort dessa märken och återaktiverade genen. Resultatet blev bättre minne hos äldre råttor.
”Vi aktiverade i princip genen igen”, säger Jarome. ”När vi gjorde det presterade de äldre djuren mycket bättre. Medelålders djur som ännu inte hade minnesproblem påverkades inte, vilket visar att timing är viktigt. Man måste ingripa när saker och ting börjar gå fel. ”
Tillsammans visar de två studierna att minnesförlust inte orsakas av en enda molekyl eller väg och att flera molekylära system sannolikt bidrar till hur hjärnan åldras.
”Vi tenderar att titta på en molekyl i taget, men i verkligheten händer många saker samtidigt”, säger han. ”Om vi vill förstå varför minnet försämras med åldern eller varför vi utvecklar Alzheimers sjukdom måste vi se till helheten.”
(Från vänster) Docent Tim Jarome arbetar med seniorerna Harshini Venkat och Keira Currier i sitt laboratorium vid School of Animal Sciences, där de samlar in proteinprover för en Western blot. Foto: Marya Barlow för Virginia Tech.
Samarbetsinriktad forskning ledd av doktorander
Båda studierna drevs av forskarstuderande i Jaromes laboratorium och stöddes genom samarbete med forskare vid Rosalind Franklin University, Indiana University och Penn State. Yeeun Bae, som avslutade sitt doktorandarbete med Jarome vid School of Animal Sciences, ledde studien om K63-polyubikvitinering. Shannon Kincaid, doktorand i samma program, ledde studien om IGF2.
”Dessa projekt representerar den typ av forskarledd, samarbetsforskning som kännetecknar vårt arbete”, säger Jarome. ”Våra studenter är djupt involverade i att utforma experiment, analysera data och hjälpa till att forma de vetenskapliga frågor vi undersöker.
”Alla får en viss minnesförsämring när de blir äldre”, säger han. ”Men när det blir onormalt ökar risken för Alzheimers sjukdom. Vad vi lär oss är att vissa av dessa förändringar som sker på molekylär nivå kan korrigeras – och det ger oss en väg framåt mot potentiella behandlingar.”
Mer information: Yeeun Bae et al, Åldersrelaterad dysregulation av proteasom-oberoende K63-polyubikvitinering i hippocampus och amygdala, Neuroscience (2025). DOI: 10.1016/j.neuroscience.2025.06.032
Shannon Kincaid et al, Ökad DNA-metylering av Igf2 i den manliga hippocampus reglerar åldersrelaterade brister i synaptisk plasticitet och minne, Brain Research Bulletin (2025). DOI: 10.1016/j.brainresbull.2025.111509
