Under det senaste årtiondet har immunterapi vuxit fram som den fjärde pelaren i cancerbehandlingen, tillsammans med kirurgi, strålbehandling och kemoterapi. Det är en godkänd behandling för 15 cancerformer, inklusive melanom och vissa typer av lymfom och leukemier, men den är inte effektiv mot alla cancerformer eller hos alla patienter.
Immunterapi använder patientens egna cancerbekämpande celler, eller T-celler, och anpassar dem så att de gör ett bättre jobb med att döda cancerceller. T-celler är utmärkta på att identifiera och angripa tumörceller men kan bli utmattade i tumörens mikromiljö, där de kan bli överarbetade och överstimulerade och svältas på glukos och andra näringsämnen av tumörcellerna. Att hjälpa dessa celler att fungera bättre och leva längre skulle kunna förbättra immunterapins respons.
”Utmattning av T-celler har varit en nyckelfaktor för att förhindra optimala svar på immunterapi”, säger Shikhar Mehrotra, Ph.D., biträdande ledare för forskningsprogrammet Cancer Biology & Immunology och vetenskaplig chef för Center for Cellular Therapy vid MUSC Hollings Cancer Center.
Forskning vid Mehrotra Lab tyder på att övervinnande av T-cellsutmattning kan förbättra svaren på två typer av immunterapier – anti-PD1-terapi och CAR-T-terapi.
I en studie som nyligen publicerades i Proceedings of the National Academy of Sciences visade Mehrotra och hans team, där även Shilpak Chatterjee, Ph.D., ingick, att utmattning av T-celler begränsade effekten av anti-PD1-terapi. Denna terapi fungerar genom att avmaskera tumörceller så att T-cellerna kan se och angripa dem.
Studien visade att T-celler som uttrycker cellreceptorn CD38 var mer mottagliga för utmattning. Med hjälp av en anti-CD38-antikropp kunde forskargruppen blockera CD38 och övervinna T-cellsutmattningen. De visade sedan i en musmodell att övervinnandet av T-cellsutmattning genom blockering av CD38 återställde effekten av anti-PD1-terapi mot cancer. Den anti-CD38-antikropp som de använde i musmodellen skulle dock inte vara lämplig att använda på människor.
För att hitta ett sätt att bekämpa T-cellsutarmning hos människor, och specifikt för CAR-T-terapi, har Mehrotra och Chatterjee utvecklat och patenterat en cytokin-”cocktail” som kan användas för att minska CD38-uttrycket på T-celler. Vid CAR-T-terapi samlas patientens egna immunceller in, förstärks för att upptäcka och bekämpa cancercellerna mer effektivt och sätts sedan tillbaka i patienten.
Även om behandlingen av dessa celler utanför kroppen gör dem mer kapabla att bekämpa cancer, gör den dem också utmattade, vilket gör det svårt för dem att överleva länge i den näringsfattiga tumörmikromiljön. Genom att behandla cellerna med cytokincocktailen medan de är utanför kroppen minskar inte bara deras uttryck av CD38, en markör för utmattning, utan det bidrar också till att säkerställa deras funktion och livslängd genom att ge dem egenskaperna hos både Th1- (effektor) och Th17-celler (stamceller).
Th1-celler kan ge ett svar mot cancer men är kortlivade, medan Th17-celler har längre livslängd men är oförmögna att ge ett svar. Genom att kombinera de två cellerna kan man utnyttja styrkorna hos båda och få fram T-celler som lever längre och kan ge ett effektivt svar. Dessa celler är också mindre beroende av glukos och klarar bättre av att stå emot den näringsfattiga tumörmikromiljön.
Mehrotra tror att cocktailen kan vara en viktig nyckel till att övervinna utmattning hos T-celler, säkerställa deras långsiktiga effektivitet och förbättra svaren på immunterapi.
”I den kliniska miljön vill vi att dessa T-celler ska vara ’maratonlöpare’, inte sprinters i ett 100-meterslopp”, säger Mehrotra.
Cocktailen används för närvarande i en klinisk fas 1-studie av CD19 CAR-T-celler i vuxna patienter med vissa återkommande eller refraktära B-cellscancertyper. Det gör att cellerna kan fortsätta att dela sig och vara uthålliga när de angriper tumörmiljön.
Hittills har två patienter inkluderats och båda har tolererat behandlingen väl och uppnått kompletta svar utan att uppleva några av de biverkningar som annars ofta förknippas med CAR-T-cellsterapi. Baserat på dessa resultat kommer en andra grupp patienter att rekryteras till denna studie, som nu är öppen vid MUSC:s Hollings Cancer Center.
Ytterligare information: Anwesha Kar et al, CD38–RyR2 axis–mediated signaling impedes CD8 + T cell response to anti-PD1 therapy in cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315989121
