Förändringar i gener har länge kopplats till utvecklingen av olika sjukdomar. Det är dock inte helt klart vilka mekanismer eller orsaker som ligger bakom dessa specifika genetiska förändringar. Nya studier med hjälp av fissionsjäst, som kan fungera som en idealisk modell för mänskliga celler, har lyft fram en möjlig mekanism kopplad till sjukdomsutbrott.
I en studie publicerad i Nucleic Acids Research upptäckte forskare från Osaka-universitetet att förlusten av heterokromatin kan sätta igång genetiska förändringar, vilket potentiellt kan leda till utveckling av sjukdomar som cancer.
Hur R-loopar och kromosomförändringar uppstår
Modellen visade att RNA-loopar (R-loopar) ackumuleras i kluster av repetitivt DNA som kallas perikentromeriska repetitioner som svar på en process som kallas transkriptionell pausering–backtracking–omstart (PBR). Dessa ackumulerade R-loopar omvandlas sedan till annealing-inducerade DNA-RNA-loopar (ADR-loopar), vilket leder till grova kromosomala omarrangemang (GCR) vid förträngda delar av en kromosom.
”Tidigare visade vi att förlust av Clr4, H3K9me2/3-metyltransferas, eller dess regulatoriska protein Rik1, ökade transkriptionen och onormal kromosombildning i fissionsjäst”, förklarar huvudförfattaren Ran Xu. ”Den molekylära kopplingen mellan transkriptionsdynamik och GCR är dock fortfarande dåligt definierad.”
Rad52-proteinet omvandlar R-loopar till ADR-loopar, vilket resulterar i isokromosombildning. Källa: 2026, Ran Xu et al., Nucleic Acids Research
Heterochromatin bildas vid perikentromeriska repetitioner. Tidigare forskning har visat att heterokromatin kan förhindra GCR vid centromerer genom att blockera perikentromerisk transkription. Den aktuella studien utvidgade dock tidigare fynd genom att ge insikter i mekanismen genom vilken GCR genereras, bland annat genom perikentromerisk transkription.
Forskarna visade att förlust av Clr4 kan leda till en ökning av R-loop-nivåerna vid perikentromeriska repetitioner. Efter att ha överuttryckt enzymet RNase H1 i celler som saknar clr4-genen observerade forskarteamet en minskning av både R-loopar och GCR.
Viktiga proteiner och implikationer för sjukdom
Ytterligare experiment belyste vikten av Tfs1/TFIIS och Ubp3, som är nödvändiga för att återstarta transkriptionen, i R-loop-ackumulering och GCR. I celler som saknade Clr4 ackumulerades ett protein av typen Rad52 vid perikentromeriska repetitioner. Detta främjade utvecklingen av GCR, och celler som bar en muterad version av detta protein hade färre GCR eftersom enkelsträngsannealing (SSA), en DNA-reparationsprocess, hämmades.
”Dessa data tyder på att när heterokromatin går förlorat ackumulerar transkriptionella PBR-cykler R-loopar vid perikentromeriska repetitioner, och Rad52-beroende enkelsträngsannealing omvandlar R-loopar till ADR-loopar följt av Polδ-beroende break-induced replication (BIR), vilket främjar GCR relaterade till sjukdom”, avslutade Xu.
Modellen visar att transkriptionella PBR-cykler ackumulerar R-loopar, som omvandlas till ADR-loopar av Rad52, vilket resulterar i grova kromosomala omarrangemang. Källa: 2026, Ran Xu et al., Nucleic Acids Research
Denna studie kan ge viktiga insikter för behandling av genetiska sjukdomar orsakade av GCR, såsom cancer. Även om ytterligare forskning behövs för att översätta dessa resultat till tillämpningar på människor, kan läkemedel som riktar sig mot Rad52 eller andra gener och proteiner som är involverade i GCR-ackumulering komma att bli viktiga behandlingar för sjukdomar.
Mer information: Transkriptionella PBR-cykler vid perikentromeriska repetitioner orsakar grova kromosomala omarrangemang genom Rad52-beroende ADR-loopbildning, Nucleic Acids Research (2026). DOI: 10.1093/nar/gkaf1455
