För mycket eller för lite: Proteindoseringens inverkan på fostrets utveckling

by Albert
Modell som visar interaktionen mellan en del av AFF3-proteinet (i vitt) och ubiquitinligas (i grönt och guld), det protein som reglerar dess nedbrytning. Aminosyror som är muterade hos patienter med KINSSHIP-syndromet visas som gula atomer. Ubiquitinligasets aminosyror som de interagerar med visas som färgade atomer. Kredit: Nicolas Guex UNIL

Ny forskning från University of Lausanne visar att både överskott och brist på ett enda protein kan leda till allvarliga intellektuella funktionsnedsättningar. Upptäckten ger viktiga insikter för tidig diagnos av en sällsynt utvecklingsstörning.

Ett team av forskare under ledning av Alexandre Reymond, expert på humangenetik vid Center for Integrative Genomics (CIG) och professor vid fakulteten för biologi och medicin (FBM) vid universitetet i Lausanne (UNIL), presenterar ett stort steg framåt i upptäckten av en sällsynt genetisk sjukdom.

Författarna visar för första gången att både ackumulering och brist på det så kallade AFF3-proteinet är skadligt för utvecklingen. Forskningen, som publiceras i Genome Medicine, följer på gruppens upptäckt 2021 av KINSSHIP-syndromet, som orsakas av mutationer i AFF3-genen och resulterar i intellektuell funktionsnedsättning, en ökad risk för epilepsi, njurmissbildningar och benmissbildning hos drabbade barn.

Upptäckten av den genetiska orsaken till KINSSHIP-syndromet

KINSSHIPs syndrom drabbar cirka 30 personer i världen. Som en följd av detta finns det få dokumenterade fall och kunskapen om sjukdomen är fortfarande begränsad, vilket gör det svårt att ställa en tidig och korrekt diagnos.

”I vår tidigare studie visade vi att denna patologi beror på en onormal ackumulering av AFF3-proteinet. Samtidigt tyder tillgängliga genetiska data från individer i den allmänna befolkningen på att en brist på samma protein skulle kunna vara lika skadlig”, förklarar Dr. Sissy Bassani, postdoktor i professor Reymonds team och huvudförfattare till den aktuella studien.
Stor genomdatabas leder forskarna till en ny hypotes

Genetikerna formulerade sin hypotes med hjälp av gnomAD, en databas som innehåller genomsekvenser från flera hundra tusen obesläktade individer. Genom att söka i tillgängliga data efter AFF3-varianter fann forskarna att mutationer med förlust av funktion i denna gen är sällsynta, vilket tyder på att de sannolikt är skadliga.

Detta innebär att denna gen spelar en kritisk roll och att dess förlust sannolikt har skadliga konsekvenser för organismen. För att testa sin hypotes sökte författarna efter individer med endast en kopia av genen, istället för de två som normalt finns i det mänskliga genomet.

I samarbete med forskare från nio olika länder i Europa och Nordamerika identifierade de 21 patienter med en sådan anomali. De uppvisade alla liknande men mindre allvarliga symtom än patienterna med KINSSHIP-syndromet.
Experiment avslöjar hur mutationer i AFF3-genen påverkar utvecklingen

För att visa att både otillräckliga och alltför stora mängder av AFF3 är skadliga använde forskarna flera olika experimentella system: celler från patienter, möss och zebrafiskar. Genom att på konstgjord väg minska eller öka proteinmängden i zebrafiskägg upptäcktes stora utvecklingsdefekter hos de fiskembryon som bildades.

”Dessa resultat bekräftar att en exakt mängd av AFF3 är avgörande för en korrekt embryonal utveckling och att mutationer som påverkar dess funktion och/eller dosering orsakar allvarliga missbildningar”, avslutar professor Reymond.

Författarnas resultat är ett viktigt framsteg för diagnostiken av denna sällsynta sjukdom, eftersom testning för AAF3-mutationer under fosterutvecklingen kan förbättra den tidiga upptäckten av dessa genfel.

Ytterligare information: Variant-specific pathophysiological mechanisms of AFF3 differently influence transcriptome profiles, Genome Medicine (2024). DOI: 10.1186/s13073-024-01339-y

Related Articles

Leave a Comment