En ny studie från Karolinska Institutet visar att ett enzym i levern delvis kan förklara könsskillnaderna i kroppens hantering av kolesterol och risken att utveckla åderförkalkning.
Forskningen, som publicerats i Nature Communications, bygger på experiment utförda på möss och mänskliga leverceller.
Studien undersöker hur enzymet KDM6A påverkar leverns reglering av kolesterol. Genet som kodar för detta enzym finns på X-kromosomen och uttrycks därför i högre nivåer hos kvinnor. Genom att kombinera experiment i humana levercellinjer och genetiskt modifierade möss visar forskarna att KDM6A är nödvändigt för att upprätthålla aktiviteten hos nyckelgener som reglerar metabolismen av lipoproteiner, det vill säga de partiklar som transporterar kolesterol i blodet.
Motverkar bildandet av skadliga blodfetter
När KDM6A specifikt slogs ut i levern hos honmöss förändrades deras blodfettsprofil markant, medan kolesterol ackumulerades i levern och nivåerna av konjugerade gallsyror steg kraftigt. Hos hanmöss observerades dock inga större förändringar. Honmössen utvecklade också mer omfattande åderförkalkning när de utsattes för en kost rik på fett och kolesterol.
– Könsskillnaderna i cellmetabolismen som orsakas av nyckelenzymer i könskromosomerna är i stort sett förbisedda, säger Rongrong Fan, gruppledare vid Institutionen för medicin Huddinge, Karolinska Institutet.
– Våra resultat visar att KDM6A spelar en särskilt viktig roll i kolesterolmetabolismen i levercellerna hos kvinnor men inte hos män, där enzymet hjälper till att aktivera gener som motverkar bildandet av skadliga blodfetter.
Kolesterolmetabolismen skiljer sig mellan könen
För att förstå mekanismen kartlade forskarna de proteiner som interagerar med KDM6A. De fann att enzymet måste binda till transkriptionsfaktorn HNF4A för att aktivera gener som styr lipoproteiner. Detta påverkar i sin tur hur en annan faktor, CREBH, binder till DNA och initierar genaktivitet.
”Sammantaget visar våra data att ett helt nätverk av proteiner i levern reglerar kolesterolmetabolismen på ett sätt som skiljer sig mellan könen”, säger Lin Chen, försteförfattare och doktorand vid Institutionen för medicin i Huddinge vid Karolinska Institutet.
Publikationsuppgifter
Lin Chen et al, Sex-specific KDM6A-HNF4A-CREBH network controls lipoprotein cholesterol metabolism and atherosclerosis via epigenetic reprograming of hepatocytes, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70846-w
