Ett stort team av medicinska forskare vid Novartis Biomedical Research har utvecklat en möjlig behandling för personer med sicklecellsjukdom. I sitt projekt, som publicerats i tidskriften Science, har de genomfört en omfattande studie för att hitta en nedbrytare av transkriptionsfaktorn WIZ för induktion av fetalt hemoglobin och testat den i djurmodeller.
Douglas Higgs och Mira Kassouf vid University of Oxford har publicerat en Perspective-artikel i samma nummer av tidskriften, där de beskriver forskargruppens arbete med detta projekt.
Sicklecellsjukdom orsakas av en mutation i den gen som ansvarar för att skapa vuxet hemoglobin. Mutationen leder till missformade röda blodkroppar (de bildas i halvmåneform snarare än som skivor), vilket i sin tur leder till problem med syretransporten och till att cellerna klibbar ihop och orsakar smärta.
På senare år har två behandlingsmetoder utvecklats för att behandla sjukdomen. Båda innebär genmodifiering och har visat sig vara mycket effektiva. Tyvärr kostar de båda så mycket att få människor har råd med dem. Därför har medicinska forskargrupper, inklusive de på läkemedelsjätten Novartis, fortsatt att leta efter andra sätt att behandla sjukdomen.
En av de viktigaste forskningsinriktningarna har varit att utveckla ett läkemedel som kan aktivera fosterhemoglobin hos vuxna. Forskarna tror att ett sådant läkemedel skulle kunna bota människor med sjukdomen genom att transportera syre på ett nytt sätt. Tyvärr har de behandlingar som finns negativa biverkningar, t.ex. att de hämmar produktionen av stamceller i benmärgen, vilket leder till anemi.
I detta nya försök ägnade teamet på Novartis sina avsevärda resurser åt att hitta ett läkemedel som kunde aktivera fetalt hemoglobin utan att orsaka andra problem. Mer specifikt ställde de sig uppgiften att hitta en förening som skulle binda till proteinet cereblon.
De hittade så småningom en som heter dWIZ-1 och efter förfining fann de att genom att ge den till djurmodeller höjdes fostrets hemoglobinnivåer från en baslinje på 17% till 45% – en nivå som teamet tror skulle minska symtomen kraftigt hos människor.
Fler tester av substansen krävs för att säkerställa att den inte ger upphov till några negativa biverkningar, men teamet är övertygat om att de har hittat en substans som kan framställas i pillerform och som kraftigt kommer att minska symtomen på sicklecellsjukdom.
För mer information: Pamela Y. Ting et al, A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk6129
Douglas Higgs et al, Developing a pill to treat sickle cell disease, Vetenskap (2024). DOI: 10.1126/science.adq3757
