Forskare vid UCLA har identifierat en skadlig population av immunceller som i det tysta ansamlas i åldrande vävnader och i levern hos personer med fettlever. De fann att avlägsnandet av dessa celler dramatiskt minskade inflammation och återställde leverskador hos möss – trots att djuren fortsatte att äta en ohälsosam kost.
Studien, som publicerades i Nature Aging, fokuserar på en process som kallas cellulär senescens, en stressreaktion där celler slutar dela sig men vägrar att dö. I stället för att tyst försvinna dröjer dessa så kallade ”zombieceller” kvar i vävnaderna och pumpar ut en giftig blandning av inflammatoriska signaler.
”Senescenta celler är ganska sällsynta, men tänk på dem som en bil som gått sönder på motorväg 405”, säger Anthony Covarrubias, studiens huvudförfattare och medlem av Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research vid UCLA.
”Bara en enda bil som står stilla kan orsaka kilometerlånga trafikstockningar. Tänk dig nu att fem eller tio av dem långsamt samlas. Det är vad dessa celler gör med en vävnad: även ett litet antal orsakar enorma störningar.”
I åratal debatterade forskare om makrofager – de stora immuncellerna som patrullerar varje vävnad i kroppen och slukar avfall, patogener och döende celler – verkligen kunde bli senescenta. Den rådande uppfattningen var att de inte kunde det.
En del av förvirringen berodde på biologin: makrofager uppvisar naturligt vissa molekylära markörer för senescens även när de är friska, vilket gör det svårt att skilja en genuint dysfunktionell cell från en som bara gör sitt jobb.
UCLA-teamet löste detta genom att identifiera en molekylär signatur – två proteiner, p21 och TREM2, vars kombination på ett tillförlitligt sätt markerar makrofager som är genuint senescenta: inte längre funktionella, men som ihållande orsakar inflammation i den omgivande vävnaden.
Med hjälp av denna signatur fann forskarna att andelen senescenta makrofager i levern ökar från ungefär 5 % hos unga möss till nästan 60–80 % hos gamla, vilket nära följer ökningen av kronisk leverinflammation under normalt åldrande. Men åldrande, visar det sig, är inte den enda utlösande faktorn.
Forskarna fann att överskott av kolesterol också kan driva makrofager in i ett senescent tillstånd. När teamet utsatte friska makrofager för höga nivåer av LDL-kolesterol i laboratoriet utvecklade cellerna kännetecknen för senescens: de slutade dela sig, började utsöndra inflammatoriska proteiner och visade den distinkta p21-TREM2-signaturen.
”Fysiologiskt sett kan makrofager hantera kolesterolmetabolismen”, säger Ivan Salladay-Perez, försteförfattare till den nya studien och doktorand vid Covarrubias-laboratoriet.
”Men i ett kroniskt tillstånd är det patologiskt. Och när man tittar på fettlever, som orsakas av överernæring och för mycket kolesterol i blodet, verkar det överskottet av kolesterol vara en viktig drivkraft för populationen av åldrande makrofager.”
Denna upptäckt väcker en bredare fråga som teamet nu undersöker: om kost med högt kolesterol- och fettinnehåll påskyndar biologiskt åldrande genom att driva på makrofagernas senescent i flera vävnader – inte bara levern, utan potentiellt även hjärnan, hjärtat och fettvävnaden.
Rikta in sig på senescenta celler för att vända leverskador
För att testa om det skulle hjälpa att rensa bort åldrande makrofager behandlade forskarna möss med ABT-263, ett läkemedel som selektivt utlöser celldöd i åldrande celler. Resultaten var slående. Hos transgena möss som fick en fettrik och kolesterolrik kost – en modell för metabolisk leversjukdom hos människor – minskade läkemedlet levervikten från ungefär 7 % av den totala kroppsvikten tillbaka till hälsosamma 4–5 %.
Den totala kroppsvikten sjönk också med 25 % från ett genomsnitt på 40 gram tillbaka till normala nivåer på cirka 30 gram. De behandlade levern var synligt mindre och hade en friskare röd nyans jämfört med de förstorade, gulaktiga och feta levern hos de obehandlade djuren.
Resultaten tyder på att det räcker med att rensa bort åldrande makrofager från levern för att åstadkomma betydande metaboliska fördelar, även utan kostintervention. ”Det var det som imponerade på mig”, sa Salladay-Perez. ”Att eliminera åldrande celler bromsar inte bara fettlever – det vänder faktiskt utvecklingen.”
För att avgöra om resultaten kunde vara relevanta för sjukdomar hos människor vände sig teamet till befintliga patientdata. Genom att analysera en offentligt tillgänglig genomdatabas från leverbiopsier fann de samma signatur av senescenta makrofager markant förhöjd i sjuka lever jämfört med friska, vilket tyder på att makrofagsenescens spelar en roll i kronisk leversjukdom hos människor, inte bara hos möss.
Upptäckten är särskilt angelägen i Los Angeles, där uppskattningsvis 30–40 % av invånarna drabbas av fettlever, med ännu högre siffror i latinamerikanska samhällen. Det finns för närvarande mycket få behandlingsalternativ och begränsade icke-invasiva verktyg för att diagnostisera tillståndet i tidiga stadier.
”Detta är en enorm folkhälsokris i vardande”, säger Covarrubias, som också är biträdande professor i mikrobiologi, immunologi och molekylär genetik.
”Vi ser fettlever hos allt yngre människor. Därför är vi verkligen glada över att ha gjort vissa framsteg när det gäller att förstå vad som driver sjukdomen och identifiera celltyper som vi kanske kan rikta in oss på.”
Även om ABT-263 är effektivt hos möss är det för toxiskt för bred användning hos människor. Som nästa steg kommer forskarteamet att genomföra läkemedelsscreeningstudier för att identifiera nya föreningar som selektivt kan eliminera senescenta makrofager utan biverkningar.
Teamet undersöker också om samma celler spelar en patologisk roll i andra åldersrelaterade tillstånd, inklusive cancer och neurodegeneration. I hjärnan, till exempel, kan mikroglia – makrofagerna i centrala nervsystemet – vara mottagliga för senescens vid tillstånd som Alzheimers sjukdom, där de utsätts för stora mängder cellrester när nervceller dör.
Forskarna ser sitt arbete som ett bevis för geroscience-hypotesen: att en enda grundläggande åldringsmekanism – i detta fall ansamlingen av senescenta makrofager – kan ligga till grund för inte bara en utan många av de sjukdomar som förkortar och försämrar människors liv.
”Om man verkligen förstår de grundläggande mekanismerna som driver inflammation i samband med åldrande kan man rikta in sig på just dessa mekanismer för att behandla inte bara fettlever, utan även åderförkalkning, Alzheimers och cancer”, säger Salladay-Perez. ”Allt handlar om att förstå hur dessa celler uppstår från första början.”
Publikationsuppgifter
Nature Aging (2026). www.nature.com/articles/s43587-026-01101-6
