DNA-partiklar som efterliknar virus är lovande som vacciner

DNA, som har en dubbelhelixstruktur, kan ha många genetiska mutationer och variationer. Kredit: NIH
DNA, som har en dubbelhelixstruktur, kan ha många genetiska mutationer och variationer. Kredit: NIH

Med hjälp av en virusliknande leveranspartikel tillverkad av DNA har forskare från MIT och Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard skapat ett vaccin som kan framkalla ett starkt antikroppssvar mot SARS-CoV-2.

Vaccinet, som har testats på möss, består av en DNA-ställning som bär på många kopior av ett virusantigen. Denna typ av vaccin, som kallas partikelvaccin, efterliknar strukturen hos ett virus. De flesta tidigare arbeten med partikelvacciner har förlitat sig på proteinställningar, men de proteiner som används i dessa vacciner tenderar att generera ett onödigt immunsvar som kan distrahera immunsystemet från målet.

I musstudien fann forskarna att DNA-ställningen inte framkallar något immunsvar, vilket gör att immunsystemet kan fokusera sitt antikroppssvar på målantigenet.

”DNA, som vi fann i detta arbete, framkallar inte antikroppar som kan distrahera från det intressanta proteinet”, säger Mark Bathe, professor i biologisk teknik vid MIT. ”Vad man kan föreställa sig är att B-cellerna och immunsystemet tränas fullt ut av målantigenet, och det är det man vill – att immunsystemet ska vara laserfokuserat på det aktuella antigenet.”

Denna metod, som kraftigt stimulerar B-celler (de celler som producerar antikroppar), kan göra det lättare att utveckla vacciner mot virus som har varit svåra att rikta in sig på, inklusive HIV och influensa samt SARS-CoV-2, säger forskarna. Till skillnad från T-celler, som stimuleras av andra typer av vacciner, kan dessa B-celler finnas kvar i årtionden, vilket ger ett långsiktigt skydd.

”Vi är intresserade av att undersöka om vi kan lära immunsystemet att leverera högre nivåer av immunitet mot patogener som står emot konventionella vaccinmetoder, som influensa, HIV och SARS-CoV-2”, säger Daniel Lingwood, biträdande professor vid Harvard Medical School och huvudforskare vid Ragon Institute.

”Idén att frikoppla svaret mot målantigenet från själva plattformen är ett potentiellt kraftfullt immunologiskt trick som man nu kan använda för att hjälpa de immunologiska inriktningsbesluten att röra sig i en riktning som är mer fokuserad.”

Bathe, Lingwood och Aaron Schmidt, docent vid Harvard Medical School och huvudforskare vid Ragon Institute, är de främsta författarna till artikeln, som publiceras i Nature Communications.

Huvudförfattarna är Eike-Christian Wamhoff, tidigare postdoktor vid MIT, Larance Ronsard, postdoktor vid Ragon Institute, Jared Feldman, tidigare forskarstuderande vid Harvard University, Grant Knappe, forskarstuderande vid MIT, och Blake Hauser, tidigare forskarstuderande vid Harvard.

Efterliknar virus

Partikulära vacciner består vanligtvis av en proteinnanopartikel, vars struktur liknar ett virus, som kan bära många kopior av ett viralt antigen. Denna höga densitet av antigener kan leda till ett starkare immunsvar än traditionella vacciner eftersom kroppen uppfattar det som att de liknar ett faktiskt virus.

Partikelvacciner har utvecklats för en handfull patogener, bland annat hepatit B och humant papillomvirus, och ett partikelvaccin för SARS-CoV-2 har godkänts för användning i Sydkorea.

Dessa vacciner är särskilt bra på att aktivera B-celler, som producerar antikroppar som är specifika för vaccinantigenet.

”Partikulära vacciner är av stort intresse för många inom immunologi eftersom de ger en robust humoral immunitet, dvs. antikroppsbaserad immunitet, som skiljer sig från den T-cellsbaserade immuniteten som mRNA-vaccinerna verkar framkalla starkare”, säger Bathe.

En potentiell nackdel med denna typ av vaccin är dock att de proteiner som används för byggnadsställningen ofta stimulerar kroppen att producera antikroppar som riktar in sig på byggnadsställningen. Detta kan distrahera immunsystemet och hindra det från att ge ett så kraftfullt svar som man skulle önska, säger Bathe.

”För att neutralisera SARS-CoV-2-viruset vill man ha ett vaccin som genererar antikroppar mot den receptorbindande domändelen av virusets spikprotein”, säger han. ”När man visar detta på en proteinbaserad partikel händer det att immunsystemet inte bara känner igen det receptorbindande domänproteinet, utan även alla andra proteiner som är irrelevanta för det immunsvar man försöker framkalla.”

En annan potentiell nackdel är att om samma person får mer än ett vaccin som bärs upp av samma proteinställning, till exempel SARS-CoV-2 och sedan influensa, kommer deras immunsystem sannolikt att reagera direkt på proteinställningen eftersom det redan har förberetts för att reagera på den. Detta skulle kunna försvaga immunsvaret mot det antigen som bärs av det andra vaccinet.

”Om man vill använda den proteinbaserade partikeln för att immunisera mot ett annat virus, till exempel influensa, kan immunsystemet bli beroende av den underliggande proteinställningen som det redan har sett och utvecklat ett immunsvar mot”, säger Bathe. ”Det kan hypotetiskt försämra kvaliteten på antikroppssvaret för det aktuella antigenet.”

Som ett alternativ har Bathes laboratorium utvecklat byggnadsställningar tillverkade med DNA-origami, en metod som ger exakt kontroll över strukturen hos syntetiskt DNA och gör det möjligt för forskare att fästa en mängd olika molekyler, såsom virusantigener, på specifika platser.

I en studie från 2020 visade Bathe och Darrell Irvine, professor i biologisk teknik och materialvetenskap och -teknik vid MIT, att en DNA-ställning med 30 kopior av ett HIV-antigen kunde generera ett starkt antikroppssvar i B-celler som odlats i labbet. Denna typ av struktur är optimal för att aktivera B-celler eftersom den i hög grad efterliknar strukturen hos virus i nanostorlek, som har många kopior av virusproteiner på sina ytor.

”Den här metoden bygger på en grundläggande princip för B-cellernas antigenigenkänning, nämligen att om man har en grupperad bild av antigenet så främjar det B-cellssvaret och ger en bättre kvantitet och kvalitet på antikroppsproduktionen”, säger Lingwood.

’Immunologiskt tyst’

I den nya studien bytte forskarna ut ett antigen som bestod av det receptorbindande proteinet i spikproteinet från den ursprungliga stammen av SARS-CoV-2. När de gav vaccinet till möss fann de att mössen genererade höga nivåer av antikroppar mot spikproteinet men inte genererade några mot DNA-ställningen.

Däremot genererade ett vaccin baserat på ett byggnadsställningsprotein som kallas ferritin, belagt med SARS-CoV-2-antigener, många antikroppar mot såväl ferritin som SARS-CoV-2.

”DNA-nanopartikeln i sig är immunogeniskt tyst”, säger Lingwood. ”Om man använder en proteinbaserad plattform får man antikroppssvar med lika hög titer mot plattformen som mot den aktuella antigenen, och det kan försvåra upprepad användning av den plattformen eftersom man då utvecklar ett immunminne med hög affinitet mot den.”

Att minska dessa off-target-effekter kan också hjälpa forskarna att nå målet att utveckla ett vaccin som inducerar brett neutraliserande antikroppar mot alla varianter av SARS-CoV-2, eller till och med mot alla sarbecovirus, det undergenus av virus som inkluderar SARS-CoV-2 samt de virus som orsakar SARS och MERS.

Därför undersöker forskarna nu om en DNA-ställning med många olika virusantigener kan framkalla brett neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2 och besläktade virus.

Ytterligare information: Enhancing antibody responses by multivalent antigen display on thymusindependent DNA origami scaffolds, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-44869-0

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.