I en ny studie som publicerats i Science undersöker ett belgiskt forskarlag hur genetiska växlar som styr genaktiviteten definierar hjärncellstyper mellan olika arter. De tränade deep learning-modeller på hjärndata från människa, mus och kyckling och fann att medan vissa celltyper är mycket bevarade mellan fåglar och däggdjur efter miljontals år av evolution, har andra utvecklats annorlunda.
Resultaten kastar inte bara nytt ljus över hjärnans evolution, utan ger också kraftfulla verktyg för att studera hur genreglering formar olika celltyper, mellan olika arter eller olika sjukdomstillstånd.
Vår hjärna, och i förlängningen hela vår kropp, består av många olika typer av celler. Även om de delar samma DNA har alla dessa celltyper sin egen form och funktion. Vad som gör att varje celltyp skiljer sig åt är ett komplext pussel som forskarna har försökt lägga i årtionden, utifrån korta DNA-sekvenser som fungerar som strömbrytare och styr vilka gener som ska slås på eller av.
Den finjusterade regleringen av dessa brytare säkerställer att varje typ av hjärncell använder precis rätt genetiska instruktioner från genomet för att utföra sin unika roll. Forskarna kallar de unika mönstren för dessa genetiska brytare för en regulatorisk kod.
AI för att knäcka koden
Professor Stein Aerts och hans team vid VIB.AI och VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research studerar de grundläggande principerna för denna regulatoriska kod och hur den kan påverka sjukdomar som cancer eller hjärnsjukdomar. De utvecklar metoder för djupinlärning som hjälper dem att förstå den enorma mängd information om genreglering som de samlar in från tusentals och åter tusentals enskilda celler.
”Deep learning-modeller som arbetar med DNA-sekvenskoden har hjälpt oss enormt mycket med att identifiera regleringsmekanismer i olika celltyper”, förklarar Aerts. ”Nu ville vi undersöka om den här regleringskoden också kan ge oss information om hur dessa celltyper bevaras mellan olika arter.”
Ett exempel på när en sådan fråga är högst relevant är i hjärnan. Trots gemensamma utvecklingsbanor uppvisar däggdjurs och fåglars hjärnor en påfallande annorlunda neuroanatomi. Aerts och hans team har nu tillämpat modeller för djupinlärning för att bedöma om de befintliga skillnaderna och likheterna återspeglas i gemensamma eller divergerande regulatoriska koder.
Verktyg för att studera evolutionen
Nikolai Hecker och Niklas Kempynck, postdoktor respektive doktorand i Aerts labb, utvecklade och implementerade maskininlärningsmodeller för att karakterisera och jämföra olika typer av celler i hjärnan hos människor, möss och kycklingar, vilket täcker cirka 320 miljoner år av evolution.
Men innan de verkligen kunde jämföra var de först tvungna att bättre förstå celltypssammansättningen i kycklinghjärnan, så de skapade en omfattande transkriptomisk atlas.
”Vår studie visar hur vi kan använda djupinlärning för att karakterisera och jämföra olika celltyper baserat på deras regulatoriska koder”, förklarar Hecker.
”Vi kan använda dessa koder för att jämföra genom från olika arter, identifiera vilka regulatoriska koder som har bevarats evolutionärt och få insikter i hur celltyper har utvecklats.”
Teamet fann att medan vissa regulatoriska koder för celltyper är mycket bevarade mellan fåglar och däggdjur, har andra utvecklats på ett annat sätt. Framför allt liknar de regulatoriska koderna för vissa nervceller hos fåglar koderna för nervceller i djupa skikt i neocortex hos däggdjur.
”Att titta direkt på den regulatoriska koden innebär en betydande fördel”, tillägger Kempynck. ”Det kan berätta för oss vilka regulatoriska principer som delas mellan olika arter, även om själva DNA-sekvensen har förändrats.”
Verktyg för att studera sjukdomar
Denna regulatoriska information är användbar för att förstå mer än bara evolutionen. I ett tidigare arbete hade Aerts och hans team redan verifierat att reglerande koder för melanom (hudcancer) bevaras mellan däggdjur och zebrafiskar. De har också identifierat varianter i genomet hos melanompatienter.
De modeller som presenteras i den aktuella studien om hjärncellstyper ger användbara verktyg för att studera effekterna av genomiska varianter och deras samband med mentala eller kognitiva egenskaper och störningar.
Aerts säger: ”I slutändan har modeller som lär sig den genomiska regulatoriska koden potential att screena genom och undersöka förekomsten eller frånvaron av specifika celltyper eller celltillstånd i alla arter. Detta skulle vara ett kraftfullt verktyg för att studera och bättre förstå sjukdomar.”
Aerts och hans team tillämpar redan sina modeller på båda fronterna. Han säger: ”I samarbete med Zoo Science and Wildlife Rescue Center utvidgar vi nu vår evolutionära modellering till många fler djurhjärnor: från olika typer av fiskar till hjortar, igelkottar och kapybaror. Samtidigt undersöker vi också hur dessa AI-modeller kan bidra till att klarlägga den genetiska variation som är kopplad till Parkinsons sjukdom.”
För mer information: Nikolai Hecker et al, Enhancer-driven celltypsjämförelse avslöjar likheter mellan däggdjurens och fåglarnas pallium, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp3957. www.science.org/doi/10.1126/science.adp3957
