Metformin, ett läkemedel som används för att behandla typ 2-diabetes, kan hjälpa till att tömma virusreservoaren och eliminera den helt hos personer som lever med hiv som får antiretroviral behandling, säger kanadensiska forskare i en ny studie.
År 2021 visade ett team under ledning av immunologen Petronela Ancuta från Université de Montréals anslutna sjukhusforskningscenter, CRCHUM, att metformin, när det togs i tre månader, förbättrade patienternas immunitet och minskade den kroniska inflammation som vanligtvis är förknippad med komplikationer som hjärt-kärlsjukdom.
En anledning till att dessa fördelar är så effektiva är att metformin hämmar aktiviteten hos mTOR-molekylen (mechanistic target of rapamycin), som i sin tur bromsar hiv-replikationen i cellerna hos patienter som är infekterade med viruset.
I tidskriften iScience går Ancuta och hennes student Augustine Fert, studiens försteförfattare och nybliven doktorand, längre. De studerade de molekylära verkningsmekanismerna för metformin på HIV-replikation i CD4 T-lymfocyter, som är immunsystemets celler som ger skydd för viruset.
I dessa reservoarer fortsätter hiv att replikera, vilket bidrar till den kroniska inflammationen genom att immunsystemet ständigt aktiveras.
”Resultaten av våra in vitro-tester på celler från personer som lever med hiv och som behandlas med antiretroviral terapi överraskade oss till en början”, säger Ancuta. ”De var lite överraskande. Vi upptäckte att metformin hade både en proviral och en antiviral effekt. Läkemedlet bidrog till att öka antalet hiv-infekterade celler, samtidigt som det hindrade viruset från att ta sig ut ur cellen.”
Antikroppar till undsättning
En annan fördel med metformin är att det överuttrycker proteinet BST2, som fungerar som ett slags lim för att hålla virionerna fast på ytan av HIV-infekterade celler. Immunsystemet upptäcker dem då och kan rikta in sig på dem med antikroppar.
”Tillsammans med min kollega Andrés Finzi testade vi förmågan hos flera neutraliserande anti-HIV-antikroppar med brett spektrum att känna igen virusreservoarceller efter exponering för metformin in vitro”, säger Ancuta. ”Några av dem kände igen viruset mycket väl, vilket tyder på att de kan locka till sig och utlösa NK-cellernas förstörelse av infekterade celler genom en process av cellulär cytotoxicitet.”
Dessa nya vetenskapliga framsteg innebär att den utrotningsstrategi med ”chock och död” som ofta används i kampen mot hiv kan förutses på ett annat sätt, tillade hon.
”Hos personer som lever med hiv och behandlas med antiretroviral terapi skulle vi kunna använda metformin för att återaktivera de reservoarceller som ansvarar för virusreplikationen efter ett behandlingsavbrott, i kombination med antikroppar som redan används kliniskt och tolereras väl. Dessa antikroppar kan sedan upptäcka de sällsynta infekterade cellerna och eliminera dem.”
I nästa fas av sin forskning planerar Ancuta att inleda en klinisk prövning för att validera sina forskningsresultat in vitro, i samarbete med Finzi och deras CRCHUM-kollega Nicolas Chomont samt Jean-Pierre Routy vid McGill University Health Center Research Institute.
Innan hon kan gå vidare med denna strategi kommer hon att testa den i prekliniska modeller.
För mer information: Augustine Fert et al, Metformin underlättar reaktivering av virusreservoarer och deras igenkänning av anti-HIV-1-höljeantikroppar, iScience (2024). DOI: 10.1016/j.isci.2024.110670
