Ett team ledat av forskare från UCL (University College London) och Imperial College London har för första gången visat hur livräddande antibiotika som kallas polymyxiner tränger igenom skölden hos skadliga bakterier.
Resultaten, som publicerats i tidskriften Nature Microbiology, kan leda till nya behandlingar för bakterieinfektioner – något som är särskilt angeläget eftersom läkemedelsresistenta infektioner redan dödar mer än en miljon människor om året.
Polymyxiner upptäcktes för mer än 80 år sedan och används som en sista utväg vid behandling av infektioner orsakade av ”gramnegativa” bakterier. Dessa bakterier har ett yttre skikt som fungerar som en pansar och hindrar vissa antibiotika från att tränga in i cellen. Polymyxiner är kända för att rikta in sig på detta yttre skikt, men hur de stör det och sedan dödar bakterierna är fortfarande okänt.
I den nya studien avslöjade forskarteamet i högupplösta bilder och biokemiska experiment hur antibiotikumet Polymyxin B snabbt orsakade utbuktningar och knölar på ytan av en E. coli-bakteriecell.
Dessa utbuktningar, som uppstod inom några minuter, följdes av att bakterien snabbt tappade sin yttre rustning.
Forskarna drog slutsatsen att antibiotikumet hade fått cellen att producera och tappa sin rustning. Ju mer cellen försökte skapa en ny rustning, desto mer förlorade den den rustning den skapade, i en sådan takt att det uppstod luckor i dess försvar, vilket gjorde det möjligt för antibiotikan att tränga in i cellen och döda den.
Teamet fann dock att denna process – utbuktningar, snabb produktion och avkastning av rustning samt celldöd – endast inträffade när cellen var aktiv. I vilande (sovande) bakterier är rustningsproduktionen avstängd, vilket gör antibiotikan ineffektiv.
Medförfattaren Dr Andrew Edwards från Imperial sa: ”I årtionden har vi antagit att antibiotika som riktar sig mot bakteriella pansar kunde döda mikroberna i vilket tillstånd de än befann sig, oavsett om de aktivt replikerade sig eller var vilande. Men så är inte fallet. Genom att fånga dessa otroliga bilder av enskilda celler har vi kunnat visa att denna typ av antibiotika endast fungerar med hjälp av bakterien, och om cellerna går in i ett viloläge fungerar läkemedlen inte längre – vilket är mycket överraskande.”
Genom att gå i viloläge kan bakterier överleva ogynnsamma förhållanden, såsom brist på näring. De kan förbli vilande i många år och ”vakna” när förhållandena blir mer gynnsamma. Detta kan till exempel göra att bakterierna överlever antibiotika och vaknar upp igen för att orsaka återkommande infektioner i kroppen.
Medförfattaren professor Bart Hoogenboom, verksam vid London Centre for Nanotechnology vid UCL, säger: ”Polymyxiner är en viktig försvarslinje mot gramnegativa bakterier, som orsakar många dödliga läkemedelsresistenta infektioner. Det är viktigt att vi förstår hur de fungerar.
Vår nästa utmaning är att använda dessa fynd för att göra antibiotika mer effektiva. En strategi kan vara att kombinera polymyxinbehandling – motintuitivt – med behandlingar som främjar pansarproduktion och/eller väcker ”sovande” bakterier så att även dessa celler kan elimineras.
Vårt arbete visar också att vi måste ta hänsyn till i vilket tillstånd bakterierna befinner sig när vi bedömer antibiotikas effektivitet.”
E. coli-cellerna avbildades vid London Centre for Nanotechnology vid UCL. En liten nål, bara några nanometer bred, fördes över bakteriecellen och ”kände” formen för att skapa en bild (en teknik som kallas atomkraftsmikroskopi) med mycket högre upplösning än vad som skulle vara möjligt med ljus.
Medförfattaren Carolina Borrelli, doktorand vid London Centre for Nanotechnology vid UCL, sa ”Det var otroligt att se antibiotikans effekt på bakterieytan i realtid. Våra bilder av bakterierna visar direkt hur mycket polymyxiner kan skada bakteriernas pansar. Det är som om cellen tvingas producera ”tegelstenar” till sin yttervägg i en sådan takt att denna vägg störs, vilket gör att antibiotikan kan tränga in.”
Teamet jämförde hur aktiva (växande) och inaktiva E. coli-celler reagerade på polymyxin B i laboratoriet och fann att antibiotikumet effektivt eliminerade aktiva celler men inte dödade vilande celler.
De testade också E. coli-cellernas reaktion med och utan tillgång till socker (en näringskälla som väcker vilande celler). När socker var närvarande dödade antibiotikan tidigare vilande celler, men först efter en fördröjning på 15 minuter – den tid som bakterierna behövde för att konsumera sockret och återuppta produktionen av sin yttre rustning.
Under förhållanden där antibiotikan var effektiv upptäckte forskarna att mer rustning frigjordes från bakterierna. De observerade också utbuktningar över hela cellens yta.
Under förhållanden där antibiotikan var ineffektiv band den sig till det yttre membranet men orsakade liten skada.
Medförfattaren Dr Ed Douglas, från Imperial, sa: ”Vi observerade att störningen av bakteriernas yttersta pansar endast inträffade när bakterierna konsumerade socker. När vi väl visste det kunde vi snabbt lista ut vad som hände.”
Medförfattaren professor Boyan Bonev, från University of Nottingham, sa: ”Genom att arbeta tillsammans har vi fått unika insikter i bakteriell fysiologi och morfologi under stress som har varit dolda i årtionden. Nu förstår vi bättre bakteriernas svaga punkter.”
Mer information: Polymyxin B:s dödlighet kräver energiberoende störning av det yttre membranet, Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-025-02133-1.
