Alzheimers sjukdom (AD) är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av progressiv minnesförlust, kognitiv försämring och beteendeförändringar.
De funktionsnedsättningar som är förknippade med AD beror, såvitt man vet, på en onormal ansamling av proteiner, särskilt tau och β-amyloid (Aβ), i hjärnan och mellan nervcellerna, vilket orsakar neuroinflammation och kan leda till nedbrytning av hjärnceller.
Den icke-psykoaktiva föreningen som härrör från Cannabis sativa-växten, kallad cannabidiol (CBD), visade sig nyligen vara lovande när det gäller att skydda hjärnceller från skador.
Jämfört med Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), den förening i cannabis som framkallar känslor av eufori och förändrar användarens mentala tillstånd, är CBD säkrare och skulle därmed kunna vara lättare att införa i kliniska sammanhang.
Forskare vid Shenzhen University, Kinesiska vetenskapsakademin och andra institut genomförde en studie för att undersöka effekterna av CBD på en musmodell av AD.
Deras resultat, publicerade i Molecular Psychiatry, ger ny insikt i hur upprepad intag av CBD kan minska den skadliga ansamlingen av proteiner, återställa hjärnans kopplingar och förbättra minnet hos möss som uppvisade AD-liknande symtom.
”Tidigare studier har visat att CBD kan minska Tau-patologin, dämpa neuroinflammation och förbättra synaptisk och kognitiv funktion i AD-modeller”, sa Xiubo Du, huvudförfattare till artikeln, till Medical Xpress.
”Det finns dock fortfarande en viktig lucka; vi förstår inte helt hur CBD fungerar på molekylär nivå – specifikt vilka proteiner det riktar in sig på i hjärnan. Utan den kunskapen är det svårt att förklara dess verkan, än mindre optimera den.”
Återställande av hjärnfunktion hos möss med CBD
Det första målet med denna nya studie var att ytterligare testa om CBD kan förbättra kognitionen och mildra kognitiva nedsättningar i en musmodell av AD. Samtidigt hoppades forskarna också kunna identifiera molekylära processer som kan ligga till grund för CBD:s neuroprotektiva effekter och som skulle kunna bli mål för behandling.
Du och hennes kollegor studerade en musmodell av AD som kallas trippel-transgena AD-möss. Dessa är genetiskt modifierade möss vars synapser skadas progressivt efter bildandet av Tau-proteintangles och ackumulering av Aβ. Dessa möss uppvisar egenskaper som liknar dem som observeras hos patienter med AD, såsom minnesförlust och ångestliknande beteenden.
Först behandlade forskarna mössen med CBD sex dagar i veckan under en total period på 45 dagar. Efter denna behandlingsperiod observerade de mössens beteende och undersökte deras hjärnor.
Intressant nog fann de att mössens minne hade förbättrats efter behandlingen och att deras ångestnivåer verkade lägre. Dessutom verkade dendritiska taggar i deras hjärnor och den övergripande strukturen hos synapserna (dvs. kopplingarna mellan nervcellerna) ha återställts.
”Därefter tittade vi på hur CBD uppnår de effekter vi observerade”, säger Du. ”Vi fann att det aktiverar TrkB-PI3K-AKT-signalvägen – en kritisk signalväg för nervcellernas överlevnad och plasticitet. Intressant nog var den hjärnbaserade neurotrofiska faktorn (BDNF), den kanoniska aktivatorn av TrkB, oförändrad efter CBD-behandlingen. Detta tyder på att CBD använde en annan mekanism.”
Proteinet FRS2:s nyckelroll
Du och hennes kollegor försökte också identifiera det protein som CBD binder till i mushjärnan med hjälp av en teknik som kallas termisk proteomprofilering. Detta är en laboratoriemetod som innebär att vävnader eller celler behandlas med en specifik förening, värms upp till olika temperaturer, proteiner som veckas ut avlägsnas och de återstående proteinerna analyseras.
”Idén är enkel: när en liten molekyl binder till ett protein blir proteinet mer stabilt – precis som två personer som håller varandra i handen är svårare att dra isär”, förklarade Du. ”Genom denna screening framträdde FRS2 som en kandidat, som visade ökad termisk stabilitet efter CBD-behandling.”
Du och hennes kollegor försökte därefter validera sina fynd med hjälp av olika tekniker som ofta används av neurobiologer, inklusive fluorescensdämpning, ytplasmonresonans (SPR), bio-layer interferometri (BLI) och cellulära termiska skiftanalyser (CETSA). Alla dessa ytterligare tester bekräftade att CBD specifikt och direkt band till ett protein som kallas FRS2.
”När vi körde molekylära dynamiksimuleringar fann vi att till skillnad från konventionella läkemedel som låser sig i en enda bindningsficka, fördelar sig CBD dynamiskt över FRS2-ytan och anrikas slutligen vid TrkB-FRS2-protein-protein-gränssnittet”, sade Du.
”Här bildar CBD:s hydroxylgrupp vätebindningar med specifika tyrosinrester på TrkB, medan dess hydrofoba region interagerar med FRS2 – och fungerar som ett ’molekylärt lim’ som förstärker deras association, vilket därmed stabiliserar signalkomplexet och upprätthåller aktiveringen av nedströmsvägarna.”
För att ytterligare utforska FRS2:s roll blockerade forskarna dess produktion hos mössen med hjälp av shRNA, en liten bit RNA som kan införas i celler för att slå ut specifika gener eller förhindra produktionen av specifika proteiner.
De fann att när produktionen av detta protein minskades visade sig CBD vara betydligt mindre effektivt när det gällde att förhindra skadlig ansamling av proteiner, skydda synapser och förbättra mössens mentala funktion.
”Detta bekräftade att FRS2 är avgörande för CBD:s neuroprotektiva effekter”, sade Du. ”Det jag finner mest slående med våra resultat är att CBD inte ersätter BDNF – det förstärker den signalbro som BDNF bygger. Istället för att passa in i en stel ’nyckel-och-lås’-ficka fungerar det som ett molekylärt lim vid gränssnittet mellan TrkB och FRS2. Denna observation kan ha viktiga implikationer för vetenskaplig forskning och terapeutiska ingrepp.”
Ett lovande terapeutiskt mål
Resultaten som Du och hennes kollegor samlat in har kastat nytt ljus över de biologiska processer genom vilka CBD kan minska ansamlingen av proteiner i hjärnan, dämpa inflammation och främja en sund hjärnfunktion. Dessutom visade teamet att interaktioner mellan proteiner, såsom FRS2 och TrkB, kan bli terapeutiska mål genom användning av molekyler som binder till dessa proteiner, såsom CBD.
”Denna terapeutiska strategi kringgår utmaningarna med BDNF-baserade terapier – dålig stabilitet, begränsad penetration i hjärnan och risk för anfall”, sade Du.
”Vi fann att CBD ger ett långvarigt, skonsamt neuroskydd, och anmärkningsvärt nog kan en enda intervention förbättra flera patologier: Tau, Aβ, neuroinflammation och synaptisk förlust.”
Om resultaten bekräftas hos människor kan teamets upptäckter bana väg för utvecklingen av nya behandlingar mot AD som riktar sig mot gränssnittet mellan FRS2- och TrkB-proteinerna. Mer specifikt kan det ligga till grund för utformningen av nya läkemedel som binder till dessa proteiner bättre och mer selektivt än CBD.
”Det som fascinerar mig mest är konceptet med ’ligandoberoende aktivering’”, säger Du. ”Vid avancerad AD förlorar nervcellerna förmågan att producera BDNF. Eftersom CBD aktiverar TrkB utan att behöva BDNF förblir denna signalväg tillgänglig även i senare stadier – en avgörande faktor med tanke på att de flesta patienter diagnostiseras efter att sjukdomen har hunnit utvecklas avsevärt.”
I framtiden kan denna nya studie öppna upp nya möjligheter för behandling av AD och andra neurodegenerativa sjukdomar. Under tiden planerar Du och hennes kollegor att bygga vidare på sina observationer och utforma nya läkemedel som riktar sig mot FRS2- och TrkB-proteinerna.
”CBD har begränsningar – måttlig effekt och potentiella off-target-effekter”, säger Du. ”Vi använder nu strukturstyrd design för att omforma CBD-stommen och inför sterisk hindring för att minska oönskade interaktioner samtidigt som vi stärker bindningen vid FRS2-TrkB-gränssnittet. Vårt mål är att utveckla nästa generations molekylära lim med förbättrad styrka och selektivitet.”
Som en del av sitt framtida arbete planerar forskarna att testa de nya optimerade molekylerna de utformar på musmodeller som efterliknar den vanligaste formen av AD, känd som sporadisk AD. Detta är en typ av AD som inte kan kopplas till ärftliga genetiska mutationer och som uppskattas stå för över 95 % av fallen av AD hos människor.
”Vi undersöker också om denna strategi med molekylärt lim kan tillämpas på andra neurodegenerativa sjukdomar”, tillade Du.
”I slutändan strävar vi efter att etablera ’omprogrammering av proteinkomplexets homeostas’ som ett nytt farmakologiskt paradigm – att gå bortom borttagning av patologiska förändringar mot funktionell återställning, med mekanistiskt definierade läkemedelskandidater redo för vidare utveckling.”
Publiceringsuppgifter
Jiantao Liu et al, Mechanistic insights into cannabidiol-mediated TrkB activation via FRS2 interaction in attenuating Alzheimer’s disease pathology and cognitive impairment, Molecular Psychiatry (2026). DOI: 10.1038/s41380-026-03525-3.
