Blodplättar är cirkulerande cellfragment som klumpar ihop sig och bildar blodproppar som stoppar blödningar i skadade kärl. Kardiologer har länge vetat att blodplättar kan bli ”hyperreaktiva” och orsaka onormal koagulering som blockerar artärer och bidrar till hjärtinfarkt, stroke och dåligt blodflöde (perifer artärsjukdom) i benen hos miljontals amerikaner.
Trots detta stora bidrag till risken för hjärt-kärlsjukdom har det hittills inte varit möjligt att rutinmässigt mäta om varje patients blodplättar klumpar ihop sig (aggregerar) för mycket. Detta beror på att resultaten från den metod som vanligtvis används för att bestämma trombocytaktiviteten, så kallad trombocytaggregometri, varierar för mycket från labb till labb.
För att ta itu med denna utmaning har en ny studie ledd av forskare vid NYU Grossman School of Medicine exakt identifierat en grupp patienter med hyperreaktiva blodplättar och sedan undersökt dem för att avslöja 451 gener, vars aktivitet skilde sig avsevärt hos dem med hyperreaktiva blodplättar jämfört med dem utan. Forskargruppen, som publicerar sina resultat i Nature Communications, använde sig sedan av bioinformatik för att tilldela varje genetisk skillnad en vikt och generera varje patients Platelet Reactivity ExpresSion Score (PRESS).
”Våra resultat visar att vårt nya trombocytcentrerade poängsystem för första gången och i olika populationer kan kringgå aggregometri för att på ett tillförlitligt sätt förutsäga hyperreaktivitet hos trombocyter och den relaterade risken för kardiovaskulära händelser”, säger Jeffrey Berger, MD, chef för Center for the Prevention of Cardiovascular Disease vid NYU Grossman School of Medicine.
Forskarna fann att deras nya score kan upptäcka hyperreaktivitet hos blodplättar, både hos patienter med överhängande risk för hjärtinfarkt och hos friska patienter vars framtida risk annars kan förbli okänd.
”Läkare ordinerar för närvarande aspirin, ett läkemedel som motverkar trombocytaktivitet, till patienter baserat på tillgängliga riskfaktorer, inklusive högt kolesterol eller högt blodtryck, som inte är direkt relaterade till trombocytfunktionen”, tillade Berger. ”PRESS kommer att hjälpa läkarna att begränsa den trombocythämmande behandlingen till de personer som har störst nytta av den: de med hyperreaktivitet hos blodplättarna.”
Genom att verka på trombocyterna skyddar acetylsalicylsyra mot onormal koagulering, men ökar samtidigt risken för blödning, enligt studieförfattarna. Det behövs ett tillförlitligt sätt att identifiera patienter för vilka skyddet mot hjärtinfarkt väger tyngre än blödningsrisken.
Poäng för blodplättar
Utvecklingen av PRESS började med att man inom området övergav de aggregometriska metoder som innebär att varje patients blodplättar utsätts för höga doser av proteiner som är kända för att starkt uppmuntra till aggregering. Blodplättar som inte aggregerar under dessa extrema förhållanden betecknas som dysfunktionella, men dessa tester var inte utformade för att direkt bedöma hyperreaktivitet.
Erfarenheterna från Bergers team och andra laboratorier som arbetar med trombocyter ledde till att man bytte till en aggregometrimetod som istället utsätter trombocyterna för en mycket liten dos (4 μM eller mikroMolar) av adrenalin som är känd för att svagt uppmuntra aggregering. Fältet bestämde sig för 60% aggregering i ett trombocytprov vid 0,4 μM epinefrin som tröskelvärdet över vilket trombocyterna skulle betecknas som hyperreaktiva. Även om denna metod inte är ny, ger den aktuella studien nya belägg för att patienter som uppfyller denna definition av hyperreaktivitet löper mycket större risk för kardiovaskulära händelser.
Teamet använde den nyare men fortfarande arbetsintensiva aggregometrimetoden för att spåra effekten av trombocytaktivitetsstatus på MACLE (major adverse cardiovascular and limb events), ett sammansatt mått på död, hjärtinfarkt, stroke och amputationer av nedre extremiteter hos patienter som ingick i den kliniska studien Platelet Activity and Cardiovascular Events in PAD (PACE-PAD). MACLE mättes i denna grupp av högriskpatienter efter att de genomgått revaskularisering av nedre extremiteterna (LER), en grupp ingrepp som öppnar blockerade artärer.
Av 254 PACE-PAD-patienter vars trombocytaggregation mättes med 0,4 μM adrenalin uppvisade 17,5% hyperreaktiva trombocyter, och dessa patienter med hyperreaktivitet hade mer än dubbelt så hög incidens av hjärtinfarkt, stroke eller akut ischemi i extremiteterna eller större amputation inom 30 dagar efter LER än de som inte hade hyperreaktivitet.
Teamet har ovanlig expertis inom aggregometri, och deras mål var att skapa ett generaliserbart riskmått som en dag enkelt skulle kunna utföras på läkarmottagningar. För att göra en global implementering möjlig utformade forskarna PRESS baserat på en genetisk signatur och oberoende av blodinsamlingstekniker och andra variabler som påverkar aggregometri.
För att skapa PRESS samlade forskarna in genetiskt material från trombocyter från 129 PACE-PAD-patienter före deras LER-procedur och utformade poängen baserat på de genetiska skillnader som ses vid hyperreaktivitet. Forskarna bekräftade att poängen var korrekt genom att jämföra den med trombocytaggregationstester.
För att ytterligare validera PRESS undersökte teamet kopplingen mellan poängen och kardiovaskulär risk i flera andra patientgrupper. Bland dessa fanns Heart Attack Research Program, som omfattade kvinnor som genomgick koronarangiografi. I denna grupp visade det sig att PRESS var högre hos dem som hade haft en hjärtinfarkt än hos dem med stabil kranskärlssjukdom. Bland patienter med ateroskleros i nedre extremiteterna, som följdes under i genomsnitt 18 månader, var risken för en allvarlig kardiovaskulär händelse 90% högre hos patienter med ett PRESS-värde över medelvärdet än hos dem som låg under.
”I dagsläget rekommenderas inte trombocythämmande behandling rutinmässigt för att förebygga en första hjärtinfarkt eller stroke, men ett trombocytbaserat test skulle kunna hjälpa till att identifiera patienter med högst risk och de som skulle ha störst nytta av trombocythämmande behandling för att förebygga en kardiovaskulär händelse”, säger studiens författare Tessa Barrett, Ph.D., biträdande professor vid avdelningarna för medicin och patologi vid NYU Langone. ”Vårt resultat har potential att ytterligare personanpassa riskförebyggande åtgärder för hjärt-kärlsjukdomar.”
Tillsammans med Berger och Barrett var studieförfattarna från Department of Medicine vid NYU Grossman School of Medicine Macintosh Cornwell, Yuhe Xia, Matthew Muller, Nathaniel Smilowitz, Jonathan Newman, Florencia Schlamp, Caron Rockman, Kelly Ruggles och Judith Hochman, MD, biträdande chef för Leon H Charney Division of Cardiology. Ytterligare en författare till studien var Deepak Voora, MD, från Duke Center for Applied Genomics & Precision Medicine.
Mer information om studien: A Platelet Reactivity ExpreSsion Score Predicts 1 Cardiovascular Risk, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50994-7
