I en studie av 991 vuxna har forskare vid DZNE visat att de vanligaste formerna av frontotemporal demens (FTD) samt de neurologiska sjukdomarna amyotrofisk lateralskleros (ALS) och progressiv supranukleär pares (PSP) kan identifieras genom blodprov. Deras metod är ännu inte redo för rutinmässig medicinsk användning, men på lång sikt kan den underlätta sjukdomsdiagnosen och främja utvecklingen av nya behandlingar redan nu.
Resultaten som publiceras i tidskriften Nature Medicine baseras på mätning av vissa proteiner i blodet, vilka fungerar som biomarkörer. I studien deltog även universitetssjukhuset i Bonn (UKB) och andra forskningsinstitutioner i Tyskland och Spanien.
FTD, ALS och PSP utgör ett spektrum av neurodegenerativa sjukdomar med överlappande symtom som kännetecknas av demens, beteendesymtom, förlamning och muskelförtvining, rörelsehinder och andra allvarliga funktionsnedsättningar. I Tyskland beräknas upp till 60.000 personer vara drabbade av någon av dessa sjukdomar. Även om de är relativt sällsynta är konsekvenserna för hälsan ändå allvarliga.
”Än så länge finns det inget botemedel mot någon av dessa sjukdomar. Och med nuvarande metoder är det inte möjligt att ställa en slutgiltig diagnos på sjukdomarnas molekylära patologi under patientens livstid, eftersom hjärnvävnad måste undersökas”, förklarar professor Anja Schneider, forskningsgruppledare vid DZNE och chef för avdelningen för ålderspsykiatri och kognitiva störningar vid UKB.
Diagnostiska markörer
”En diagnos av den underliggande patologin är dock nödvändig för att utveckla behandlingar och för att stratifiera patienterna utifrån deras sjukdom. Endast en sådan stratifiering gör det möjligt att testa riktade och därmed potentiellt effektiva sjukdomsmodifierande behandlingar”, fortsätter Schneider, som också är knuten till universitetet i Bonn.
”Vi visar nu att PSP, den beteendemässiga varianten av FTD och de allra flesta ALS-fall, med undantag för en viss mutation, kan identifieras med blodprov, och detta gäller även deras underliggande patologi. Vår studie är den första som hittar patologispecifika biomarkörer.
”Initialt kommer tillämpningen sannolikt att vara inom forskning och terapiutveckling. Men på sikt ser jag det som realistiskt att dessa biomarkörer även kommer att användas för diagnostik i medicinsk rutin. För detta krävs dock ytterligare studier. Det skulle vara särskilt viktigt att fastställa hur dessa biomarkörer utvecklas longitudinellt, det vill säga under en sjukdomsförlopp, och hur tidigt de uppträder i sjukdomsförloppet.”
Detektion av proteiner
Det nya blodprovet, som baseras på mätning av så kallade tau- och TDP-43-proteiner, skulle kunna ge avgörande bevis för diagnos. Det finns ett särskilt stort behov av den ”beteendevariant av FTD” som undersöktes här. Detta beror på att symtomen på denna vanligaste typ av FTD kan bero på två olika patologier – dvs. onormala processer – i hjärnan, som i allmänhet endast kan särskiljas genom analys av vävnad efter döden.
Endast i de få fall där sjukdomen är genetisk kan DNA-analys ge visshet under patientens livstid. Blodprovet gör det nu möjligt att ställa en exakt diagnos redan under patientens livstid, även om det inte finns någon mutation. Detta är i sin tur en förutsättning för att nya behandlingar mot dessa olika FTD-patologier ska kunna testas i kliniska prövningar.
Onormala aggregat
”Det är välkänt att proteinerna tau och TDP-43 spelar en nyckelroll vid FTD, ALS och PSP, eftersom de bildar onormala aggregat i hjärnan vid dessa sjukdomar. Händelseförloppet skiljer sig dock åt mellan sjukdomarna. Våra undersökningar tyder på att blodnivåerna av proteinerna återspeglar dessa sjukdomsprocesser”, säger Schneider. ”Vi har funnit att kombinationen av båda markörerna krävs för att ställa diagnosen beteendebetingad FTD, respektive dess subtyper, medan TDP-43 är tillräckligt för ALS och tau-proteinet för PSP. Men när det gäller tau-markören tittar vi faktiskt på två specifika varianter, så kallade isoformer, av tau-proteinet.”
Metoden använder sig av en speciell twist. Detta beror på att proteinerna inte mäts direkt i blodplasman. Sådana mätningar visade sig vara ofullständiga, särskilt eftersom tau-proteiner som flyter fritt i blodet vanligtvis är fragmenterade.
Istället bestämde Schneider och hans kollegor nivåerna av två former av tau-proteiner och av TDP-43-proteiner som finns inuti så kallade vesiklar. Dessa är små bubblor av lipider som utsöndras av kroppens celler och som i slutändan kan hamna i blodomloppet. Genom förberedelser i flera steg, bland annat centrifugering av blodproverna, kunde forskarna fånga upp de proteiner som finns i vesiklarna.
Resultaten baseras på data och blodprover från studiekollektiv i Tyskland och Spanien med totalt 991 vuxna. De var drabbade av FTD, ALS, PSP eller tillhörde en kontrollgrupp med friska individer. Denna situation med oberoende grupper av frivilliga gjorde det möjligt att validera resultaten på ett omfattande sätt.
Å ena sidan handlade det om de så kallade DESCRIBE-kohorterna: Som en del av dessa forskningsinitiativ samlar DZNE, tillsammans med flera tyska universitetssjukhus, in data och biologiska prover från personer med neurodegenerativa sjukdomar. I denna ensemble ingick mer än 700 patienter. Från spansk sida har ”Sant Pau”-kohorten, som drivs av ”Hospital de la Santa Creu i Sant Pau” i Barcelona, anslutit sig till projektet med över 200 deltagare.
”När det gäller dessa relativt sällsynta sjukdomar måste man arbeta på flera olika platser och institut för att kunna inkludera så många studiedeltagare som möjligt och på så sätt få statistiskt tillförlitliga resultat”, förklarar Schneider. ”Sådana åtaganden är en integrerad del av DZNE:s strategi, och vi har etablerat strukturer och rutiner för detta under årens lopp. Det är komplext att göra, men det lönar sig. Vår studie är ett bra exempel på samarbete inom medicinsk forskning – både inom och utanför Tyskland.”
Ytterligare information: Plasma extracellular vesicle Tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02937-4
