Cancerläkemedlen som kallas PARP-hämmare har ett förbryllande rykte: trots att de är en viktig del av behandlingen av flera former av cancer kan de skada cancerdödande T-celler och störa möjligheten till meningsfull terapi. Ny forskning från medicinska forskare i Kina avslöjar sätt att kringgå detta hinder genom att förhindra PARP-inducerad kollateral skada på T-celler.
Ett tvärvetenskapligt forskarteam i Wuhan, som arbetar vid flera samarbetande institutioner, har utvecklat metoder för att förhindra skador och visat att detta ökar läkemedlets effektivitet mot äggstockscancer och kan bidra till att utvidga användningen av PARP-hämmare. Läkemedelsfamiljen PARP-hämmare består av drygt ett halvt dussin läkemedel, och samma problem förekommer i alla, säger forskare som deltar i studien vid Tongji-sjukhuset, Tongji Medical College och Huazhong University of Science and Technology.
I en artikel i tidskriften Science Translational Medicine förklarar forskarna i Wuhan att PARP-hämmare har blivit standardbehandling för epitelial äggstockscancer, den dödligaste gynekologiska cancerformen. PARP-hämmare kan dock ofta inte eliminera tumörer på egen hand. Läkarna har försökt kombinera PARP-läkemedel med immunterapier, såsom immuncheckpoint-hämmare, men resultaten har varit blandade, vilket skapar ännu ett hinder i PARP-behandlingssagan.
”Sju oralt administrerade PARP-hämmare har fått globalt godkännande för behandling av äggstocks-, bröst-, prostata- och bukspottkörtelcancer, och ytterligare läkemedel är under utveckling”, skriver Dr Jiahao Liu, huvudförfattare till studien.
Liu, forskare vid avdelningen för gynekologisk onkologi vid Tongji Hospital, noterade att PARP-hämmare utvecklades med en mycket specifik verkningsmekanism i åtanke: att rikta in sig på DNA – tumör-DNA. Ett kritiskt problem har varit läkemedlens förmåga att skada DNA i cancerbekämpande T-celler.
Poly (ADP-ribos) polymeras – PARP – hämmare var egentligen utformade för att öka T-cellernas aktivitet för att förbättra antitumörimmuniteten. Med andra ord, för att locka T-cellerna att bekämpa maligniteten. Hämmarna verkar faktiskt mot cancerceller genom att försämra tumörens förmåga att reparera sitt DNA som skadats av behandlingen. En andra angreppsvinkel är att locka T-cellerna att gå i krig.
Men resultaten av behandling med PARP-hämmare har ibland visat sig vara nedslående, trots att PARP-hämmare har blivit rutinmässigt använda inte bara vid behandling av äggstockscancer, utan även för flera andra tumörtyper. T-cellförlust är vanligt förekommande vid alla former av cancer som behandlas med PARP-hämmare, rapporterar Liu och hans kollegor.
Och det finns ännu ett problem: Trots läkemedlens utbredda användning fann teamet i Wuhan att PARP-hämmare ofta inte kan eliminera tumörer utan hjälp av ytterligare cancerläkemedel.
”Vi fann att patienternas T-celler drabbas av DNA-skador under behandling med PARP-hämmare, vilket minskar behandlingseffekten”, tillade Liu och påpekade att behandlingen inte bara orsakade DNA-skador i T-celler, utan också bromsade T-cellernas proliferation och ökade apoptosen i T-cellerna. Teamet validerade T-cellernas DNA-skador i musmodeller och prover från mänsklig vävnad.
S2 Genomisk knockout av PARP1 i T-celler, relaterat till fig. 3. Källa: Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr5861
När det gäller de humana prover som studerades i forskningen undersökte Liu och hans kollegor prover från patienter med epitelial äggstockscancer före och efter behandling. Tester efter behandlingen visade att PARP-föreningarna skadade DNA i patienternas T-celler och bromsade cellernas proliferation, vilket tvingade T-cellerna in på en väg som slutade i programmerad celldöd.
Med hjälp av CRISPR observerade Liu och forskarteamet att PARP-hämmare skadade T-celler genom en mekanism som involverade enzymet PARP1. Att ta bort PARP1-genen i T-celler eller mutera proteinets bindningsställen mildrade DNA-skadorna och ökade effekten av PARP-hämmare hos möss, antingen ensamma eller i kombination med immuncheckpoint-hämmaren olaparib.
Wuhan-teamet konstruerade också CAR-T-celler som tål PARP-hämmare och såg att dessa celler förstörde epiteliala äggstocks tumörer mer effektivt än vanliga CAR-T-celler. I sina musstudier fann Liu och forskarteamet att en minskning av PARP1-infångning tenderade att minska DNA-skador och förbättra tumörernas respons på en kombination av PARP-hämmare.
Studien pekade dock på en paradox som var både förbryllande och intressant. Medan PARP-hämmare ofta resulterar i ofullständig tumöravlägsnande, vilket kan leda till behandlings misslyckande, har föreningarna också visat sig förstärka T-cellsmedierade antitumörimmunsvar, vilket kan skapa en möjlighet att kontinuerligt eliminera kvarvarande cancerceller.
”Denna studie belyser relevansen av PARP [hämmare]-inducerad DNA-skada på T-celler och tyder på möjligheter att förbättra effekten av PARP [hämmare] som monoterapi eller i kombination med immunterapi”, sammanfattade Liu och hans kollegor.
Mer information: Jiahao Liu et al, Mitigating T cell DNA damage during PARP inhibitor treatment enhances antitumor efficacy, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr5861
