Cancerceller kan sätta immunförsvaret ur spel inte bara genom att gömma sig för det, utan också genom att aktivt omprogrammera närliggande immunceller till ett undertryckt tillstånd.
Denna tidigare okända molekylära interaktion, som upptäckts av forskare vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, kan bli en ny måltavla för att sätta ur spel och potentiellt hjälpa patienter med cancerformer som inte svarar på den typ av immunterapi som kallas checkpoint-hämning.
I åratal har onkologer varit medvetna om att blockaden – eller checkpoint-hämningen – fungerar extremt bra för vissa patienter men inte för andra. Studier tyder på att en varaktig respons på behandlingen uteblir hos mellan 75 % och 80 % av patienterna som behandlas med en checkpoint-hämmare.
Teamet i Dallas, som rapporterar i tidskriften Science Immunology, belyser hur ett cancerspecifikt protein kapar myeloida celler – viktiga beståndsdelar i det medfödda immunsystemet – för att bilda en potentiellt dödlig allians. Ett cancercellprotein binder sig tätt till immunceller och omprogrammerar immunaktiviteten. Tumörerna undviker inte bara attack, utan behandling via checkpoint-blockaden kan också bli verkningslös.
”Våra fynd avslöjar en mekanism för reglering av myeloida celler genom tight junction-proteiner i tumörens mikromiljö, vilket ger en motivering för att rikta in sig på denna signalväg i cancerbehandling”, skrev Dr Xiaoye Liu, huvudförfattare till den nya artikeln.
Teamet av immunologer fann att proteiner på tumörceller som kallas claudiner binder direkt till receptorer på myeloida immunceller, vilket effektivt dämpar immunresponsen i tumörens mikromiljö.
Forskarna identifierade en signalaxel – som kopplar samman claudiner och leukocyt-immunoglobulinliknande receptorer – som främjar immunsuppression och därmed tumörtillväxt. I studien identifierade de claudiner med förkortningen CLDN; leukocyt-immunoglobulinliknande receptorer definierades som LILRB. Båda har flera varianter.
”CLDN uttrycks främst på epitel- och endotelceller och är kända för att modulera barriärfunktion och inflammation”, fortsatte Liu.
Före studien av Liu och kollegor var interaktionerna i tumörens mikromiljö, som involverar hur myeloida celler drivs in i ett immunsuppressivt tillstånd, dåligt definierade.
En dold interaktion i tumörens mikromiljö
Myeloida celler, som inkluderar monocyter, makrofager och dendritiska celler, kan spela en komplex roll vid cancer. Även om de kan attackera tumörer, rekryteras de ofta till att stödja tumörtillväxt genom att undertrycka antitumör-immunsvar. Den nya studien avslöjar hur tumörceller bidrar till att driva på den förändringen.
Forskarna fann att claudiner – proteiner som är mest kända för att bilda täta förbindelser mellan celler – kan fungera som lim som binder till receptorer på myeloida celler som kallas LILRB2 och LILRB5. Dessa receptorer tillhör en familj av immunologiska ”kontrollpunkter” som dämpar immunaktivering.
När claudiner på cancerceller binder till dessa receptorer utlöser de signalvägar inuti myeloida celler som förstärker ett immunsuppressivt tillstånd.
Med hjälp av data från mänsklig cancer och musmodeller visade teamet att denna interaktion har reella konsekvenser för sjukdomsprognosen.
Myeloida celler som uttrycker LILRB2 hittades ofta i nära anslutning till cancerceller som uttrycker claudin – ett rumsligt samband som är kopplat till kliniska utfall.
I experimentella modeller aktiverade interaktionen mellan CLDN18.2 – en medlem av claudinfamiljen – och LILRB2 signalvägar som NF-κB och STAT, vilka är kända för att reglera immunresponser.
Resultatet: myeloida celler blev mer immunsuppressiva, och tumörtillväxten accelererade.
Detta stämmer överens med vad som redan är känt om LILRB-receptorer, som fungerar som immuncheckpoints som hämmar immunaktivering och kan främja tumörvänliga miljöer.
Att förvandla immunceller till tumörens allierade
Med hjälp av data från mänsklig cancer och musmodeller visade teamet att denna interaktion har reella konsekvenser för sjukdomen.
I tumörer hittades myeloida celler som uttrycker LILRB2 ofta i nära anslutning till claudin-uttryckande cancerceller – ett rumsligt förhållande som är kopplat till kliniska utfall.
”LILRB2 uttrycks främst på myeloida celler, inklusive monocyter, makrofager, dendritiska celler, neutrofiler och basofiler. Det uttrycks i mindre utsträckning av andra celltyper, inklusive hematopoetiska stamceller, blodplättar och nervceller”, skrev Liu.
I experimentella modeller aktiverade interaktionen mellan CLDN18.2 – en medlem av claudinfamiljen – och LILRB2 signalvägar såsom NF-κB och STAT, vilka är kända för att reglera immunresponser.
”CLDN18.2 saknas i normala vävnader med undantag för magslemhinnan”, noterade Liu i studien, ”men det överuttrycks på ytorna av cancerceller i mage, bukspottkörtel och gallgångar.
”På samma sätt är CLDN6-uttrycket lågt i friska vuxna vävnader men överuttryckt i flera typer av cancerceller, där det stödjer överlevnad, migration och invasion av vissa cancerceller”, fortsatte Liu. ”CLDN6-uttrycket korrelerar negativt med infiltrationen av antitumör-immunceller, samt den totala överlevnaden och progressionsfria överlevnaden hos cancerpatienter.”
De flesta immunterapier, såsom checkpoint-hämmare, fokuserar på T-celler. Men allt fler bevis tyder på att det kan vara lika viktigt att rikta in sig på myeloida celler – viktiga regulatorer av tumörens mikromiljö.
Genom att identifiera claudiner som ligander som aktiverar hämmande receptorer på myeloida celler pekar studien på en ny klass av interaktioner som skulle kunna bli mål för behandling.
Forskningen antyder också att det rumsliga förhållandet mellan tumörceller och immunceller – specifikt claudinuttryckande cancerceller och LILRB-positiva myeloida celler – skulle kunna fungera som en biomarkör för att förutsäga patienters respons på behandlingar.
En ny hävstång i tumörimmuniteten
I grunden avslöjar studien en enkel men kraftfull idé: tumörceller kan utnyttja strukturella proteiner – som en gång ansågs vara rent arkitektoniska – för att direkt undertrycka immunfunktionen.
Att rikta in sig på den interaktionen skulle kunna erbjuda en ny strategi för att återaktivera immunresponser mot cancer – inte genom att stärka immunsystemet i stort, utan genom att släppa på en broms som är aktiverad djupt inne i tumörens mikromiljö.
Liu och kollegor noterade i studien att det inte skulle behöva utvecklas nya läkemedel. Patienter kan få hjälp snarare än senare med de som redan finns.
”Många anti-CLDN18.2-produkter, inklusive zolbetuximab, har utvecklats”, avslutade Liu och tillade att flera ”anti-CLDN6-baserade terapier utvärderas i kliniska studier för cancerbehandling”.
Publiceringsuppgifter
Xiaoye Liu et al, Claudins interagerar med LILRB-immunhämmande receptorer för att främja myeloid immunsuppression vid cancer, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adt7832
