Forskare vid Weill Cornell Medicine har upptäckt en tidigare okänd koppling mellan två viktiga vägar som reglerar immunsystemet hos däggdjur – en upptäckt som påverkar vår förståelse av kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD). Denna familj av sjukdomar har en allvarlig inverkan på hälsan och livskvaliteten för mer än 2 miljoner människor i USA.
Immunsystemet har många vägar för att skydda kroppen från infektioner, men ibland leder ett överaktivt immunsvar till autoimmuna sjukdomar som IBD, psoriasis, reumatoid artrit och multipel skleros. Interleukin-23 (IL-23) är en sådan immunfaktor som bekämpar infektioner men som också är inblandad i många av dessa inflammatoriska sjukdomar. Det har dock varit okänt varför IL-23 ibland är gynnsam och andra gånger blir en drivkraft för kronisk sjukdom.
I studien, som publicerades den 12 juni i Nature, fann forskargruppen att IL-23 verkar på medfödda lymfoida celler i grupp 3 (ILC3), en familj av immunceller som utgör första försvarslinjen i slemhinnor som tarmar och lungor. Som svar ökar ILC3-cellerna aktiviteten hos CTLA-4, en viktig reglerande faktor som hindrar immunsystemet från att angripa kroppen och den nyttiga tarmfloran. Denna interaktion balanserar på ett avgörande sätt de proinflammatoriska effekterna av IL-23 för att upprätthålla tarmhälsan, men är nedsatt vid IBD.
Resultaten identifierar ILC3s som en kritisk länk mellan ett kraftigt IL-23-drivet inflammatoriskt svar och kontrollpunkter för immunreglering i tarmen. Det ger också ledtrådar om hur man kan utnyttja denna väg för att bekämpa cancer och lindra en allvarlig biverkning av immunterapi mot cancer.
”Vi blev förvånade över att upptäcka det oväntade sambandet mellan dessa två viktiga immunförsvarsvägar som styr hälsa, immunitet och inflammation”, säger huvudförfattaren Dr. Gregory Sonnenberg, Henry R. Erle, M.D.-Roberts Family Professor of Medicine, chef för grundforskningen vid divisionen för gastroenterologi och hepatologi och medlem av Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease vid Weill Cornell Medicine.
”Fram till nu har den mesta forskningen om CTLA-4 fokuserat på T-celler, en annan typ av immunceller. Genom att avslöja att det selektivt uppregleras på ILC3 av IL-23, visar detta att vi bör tänka på dessa vägar på ett bredare sätt för att utveckla mer selektiva behandlingar.”
När inflammationen är utom kontroll
”IL-23 ger normalt vävnadsskydd i tarmen, men vid kroniska inflammatoriska sjukdomar förändras något som gör IL-23 till en viktig drivkraft för vävnadspatologi, och det är vad vi bestämde oss för att undersöka”, säger artikelns huvudförfattare, postdoktor Dr. Anees Ahmed.
Forskarna använde sig av encells-RNA-sekvensering för att studera effekterna av IL-23 på olika typer av immunceller i den friska tarmen. Denna analys visade att IL-23 i den friska tarmen kraftigt aktiverar CTLA-4-vägen i ILC3. De visade sedan att blockering av CTLA-4-vägen i dessa celler ledde till allvarlig tarminflammation.
För att se om resultaten kunde överföras till människor vände sig forskarna till Jill Roberts Institute Live Cell Bank, som innehåller avidentifierade prover från personer med IBD samt friska individer.
”Denna unika resurs gjorde det möjligt för oss att snabbt bekräfta att våra resultat från möss var relevanta för IBD-patienter”, säger Dr. Sonnenberg.
De verifierade sedan detta resultat hos patienter genom samarbete med Dr. Robbyn Sockolow, professor i klinisk pediatrik och chef för divisionen för pediatrisk gastroenterologi, hepatologi och nutrition vid institutionen för pediatrik på Weill Cornell Medicine och pediatrisk gastroenterolog vid New York-Presbyterian Komansky Children’s Hospital och Center for Advanced Digestive Care.
Tillsammans med Dr Sockolow fann de bevis för att denna nya immunologiska väg finns i den friska tarmen hos människor och att den försämras i den inflammerade tarmen hos IBD-patienter. ”Detta kan ge en ny förklaring till varför IL-23 blir en drivkraft för tarminflammation vid IBD hos människa”, säger Dr. Sockolow.
Konsekvenser för cancer och tillhörande immunterapi
Denna studie tyder också på att denna väg kan utnyttjas för att bekämpa cancer och kan förklara varför personer som får vissa immunterapiläkemedel ofta upplever inflammation i tarmen som en biverkning. Immunterapiläkemedel som blockerar CTLA-4 används för att bromsa immunförsvaret så att det kan bekämpa cancer. Dessa nya resultat tyder på att CTLA-4 på ILC3-celler och andra relaterade medfödda eller medfödda-liknande lymfocyter bör beaktas i kampen mot cancer. Vidare tyder de på att blockering av CTLA-4 på ILC3-celler kan leda till allvarlig tarminflammation, vilket kan få patienter att avbryta sin cancerbehandling.
Det krävs mycket mer forskning innan dessa resultat kan tillämpas på nya behandlingar. Dr Ahmed säger att det så småningom kan bli möjligt att utveckla mer riktade behandlingar som undviker ILC3 i tarmen eller samtidigt blockerar IL-23.
”I framtiden kanske vi kan hitta sätt att selektivt blockera CTLA-4 eller IL-23 i specifika immunceller”, säger han. ”Om vi lyckas med det skulle det kunna leda till ett genombrott i kampen mot cancer samtidigt som tarmen skyddas från inflammation.”
Resultaten kan också få långsiktiga tillämpningar när det gäller att utveckla nya behandlingar för en rad autoimmuna sjukdomar som är kända för att förmedlas av IL-23. Det finns redan läkemedel som är inriktade på IL-23, och potentiellt skulle vi kunna utveckla nästa generations behandlingar som inte helt blockerar IL-23 eftersom det fortfarande behövs för att bekämpa infektioner, utan som istället kontrollerar de underliggande mekanismerna för IL-23-drivna kroniska inflammatoriska sjukdomar”, säger Dr Sonnenberg.
Ytterligare information: Anees Ahmed et al, CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07537-3
