AI utnyttjar tumörgenetik för att förutsäga behandlingssvar

Livmoderhalscancer, som här visas på cellnivå, motstår ofta behandling. Forskarnas algoritm för maskininlärning kan hjälpa forskarna att bättre förstå varför denna och andra former av cancer står emot kemoterapi. Kredit: Nationella cancerinstitutet
Livmoderhalscancer, som här visas på cellnivå, motstår ofta behandling. Forskarnas algoritm för maskininlärning kan hjälpa forskarna att bättre förstå varför denna och andra former av cancer står emot kemoterapi. Kredit: Nationella cancerinstitutet

I en studie som publicerats i Cancer Discovery har forskare vid University of California San Diego School of Medicine använt en algoritm för maskininlärning för att hantera en av de största utmaningarna för cancerforskare: att förutsäga när cancer kommer att stå emot kemoterapi.

Alla celler, inklusive cancerceller, är beroende av komplexa molekylära maskiner för att replikera DNA som en del av den normala celldelningen. De flesta kemoterapier verkar genom att störa detta DNA-replikeringsmaskineri i tumörceller som delar sig snabbt. Även om forskare är medvetna om att en tumörs genetiska sammansättning i hög grad påverkar dess specifika läkemedelsrespons, har den enorma mängd mutationer som finns i tumörer gjort det svårt att förutsäga läkemedelsresistens.

Den nya algoritmen övervinner detta hinder genom att utforska hur många genetiska mutationer tillsammans påverkar en tumörs reaktion på läkemedel som hindrar DNA-replikation.

Forskarna testade sin modell på tumörer från livmoderhalscancer och lyckades förutse hur de skulle reagera på cisplatin, ett av de vanligaste cellgiftsmedlen. Modellen kunde identifiera tumörer med störst risk för behandlingsresistens och kunde också identifiera en stor del av det underliggande molekylära maskineri som driver behandlingsresistens.

”Läkarna kände tidigare till några enskilda mutationer som är förknippade med behandlingsresistens, men dessa isolerade mutationer tenderade att sakna betydande prediktivt värde. Anledningen är att ett mycket större antal mutationer kan påverka en tumörs behandlingssvar än vad man tidigare trott”, förklarar Trey Ideker, Ph.D., professor vid Department of Medicine vid UC San Diego of Medicine.

”Artificiell intelligens överbryggar detta gap i vår förståelse och gör det möjligt för oss att analysera en komplex uppsättning av tusentals mutationer på en gång.”

En av utmaningarna med att förstå hur tumörer reagerar på läkemedel är den inneboende komplexiteten i DNA-replikation – en mekanism som många cancerläkemedel är inriktade på.

”Hundratals proteiner arbetar tillsammans i komplexa arrangemang för att replikera DNA”, säger Ideker. ”Mutationer i någon del av detta system kan förändra hur hela tumören reagerar på kemoterapi.”

Forskarna fokuserade på den standarduppsättning av 718 gener som vanligtvis används vid klinisk genetisk testning för cancerklassificering och använde mutationer inom dessa gener som den första inmatningen för sin maskininlärningsmodell. Efter att ha tränat modellen med offentligt tillgängliga data om läkemedelsrespons kunde de identifiera 41 molekylära sammansättningar – grupper av samverkande proteiner – där genetiska förändringar påverkar läkemedelseffekten.

”Cancer är en nätverksbaserad sjukdom som drivs av många sammankopplade komponenter, men tidigare maskininlärningsmodeller för att förutsäga behandlingsresistens återspeglar inte alltid detta”, säger Ideker. ”I stället för att fokusera på en enskild gen eller ett enskilt protein utvärderar vår modell de bredare biokemiska nätverk som är avgörande för canceröverlevnad.”

Efter att ha tränat sin modell testade forskarna den på livmoderhalscancer, där ungefär 35 procent av tumörerna kvarstår efter behandling. Modellen kunde exakt identifiera tumörer som var mottagliga för behandling, vilket var förknippat med förbättrade patientresultat. Modellen identifierade också effektivt tumörer som sannolikt skulle motstå behandling.

Utöver att prognostisera behandlingssvar bidrog modellen även till att belysa beslutsprocessen genom att identifiera de proteinsammansättningar som driver behandlingsresistens vid livmoderhalscancer. Forskarna betonar att denna aspekt av modellen – förmågan att tolka dess resonemang – är nyckeln till modellens framgång och även för att bygga pålitliga AI-system.

”Att avslöja en AI-modells beslutsprocess är avgörande, ibland lika viktigt som själva förutsägelsen”, säger Ideker. ”Transparensen i vår modell är en av dess styrkor, dels för att den skapar förtroende för modellen, dels för att var och en av de molekylära sammansättningar som vi har identifierat blir ett potentiellt nytt mål för kemoterapi. Vi är optimistiska om att vår modell kommer att få breda tillämpningar, inte bara för att förbättra nuvarande cancerbehandling, utan också för att bana väg för nya behandlingar.”

Ytterligare information: Cancer Discovery (2024). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0641. aacrjournals.org/cancerdiscove … e-on-a-collection-of

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.